Mecanismo de reconocimiento de antígenos relacionados con el gangliósido NeuGcGM3 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, por anticuerpos antitumorales:una aproximación estructural

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Talavera Pérez, Ariel

Resumen	Diversas biomoléculas han sido identificadas como blancos para el tratamiento del cáncer, empleando por ejemplo anticuerpos monoclonales. En este trabajo se estudiaron tres anticuerpos (14F7, P3 y 1E10) relacionados con el gangliósido NglicolilGM3,un antígeno tumor-específico. Además se estudió el anticuerpo Nimotuzumab, dirigido contra el receptor el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es un antígeno asociado a tumores. Se construyeron los modelos de los complejos formados por estos anticuerpos con sus antígenos. Estos modelos concuerdan con datos experimentales previos y otros presentados en esta tesis. Las estructuras cristalinas de los anticuerpos 14F7 y P3 sirvieron como punto de partida para proponer sendos modelos teóricos de sus complejos con el gangliósido. Además, para el anticuerpo 1E10, antiidiotipo del P3, se propuso un mecanismo que describe su capacidad de generar anticuerpos antigangliósidos Nglicolilados, cuando es usado como vacuna. Usando la estructura cristalina del Nimotuzumab, se obtuvo un modelo de su complejo con el EGFR. Este modelo predice un mecanismo de inhibición de la señalización a través de este receptor, que es diferente al descrito para otros anticuerpos antiEGFR. Este nuevo mecanismo explica la baja toxicidad del Nimotuzumab en los diferentes ensayos clínicos. El enfoque estructural de esta tesis condujo a la postulación de mecanismos novedosos de mímica de gangliósidos por anticuerpos antiidiotipos,y de inhibición de la activación del EGFR. Estos resultados contribuyen a la comprensión de las propiedades antitumorales de anticuerpos específicos por estos blancos.
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Resumen

Diversas biomoléculas han sido identificadas como blancos para el tratamiento del cáncer, empleando por ejemplo anticuerpos monoclonales. En este trabajo se estudiaron tres anticuerpos (14F7, P3 y 1E10) relacionados con el gangliósido NglicolilGM3,un antígeno tumor-específico. Además se estudió el anticuerpo Nimotuzumab, dirigido contra el receptor el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es un antígeno asociado a tumores. Se construyeron los modelos de los complejos formados por estos anticuerpos con sus antígenos. Estos modelos concuerdan con datos experimentales previos y otros presentados en esta tesis. Las estructuras cristalinas de los anticuerpos 14F7 y P3 sirvieron como punto de partida para proponer sendos modelos teóricos de sus complejos con el gangliósido. Además, para el anticuerpo 1E10, antiidiotipo del P3, se propuso un mecanismo que describe su capacidad de generar anticuerpos antigangliósidos Nglicolilados, cuando es usado como vacuna. Usando la estructura cristalina del Nimotuzumab, se obtuvo un modelo de su complejo con el EGFR. Este modelo predice un mecanismo de inhibición de la señalización a través de este receptor, que es diferente al descrito para otros anticuerpos antiEGFR. Este nuevo mecanismo explica la baja toxicidad del Nimotuzumab en los diferentes ensayos clínicos. El enfoque estructural de esta tesis condujo a la postulación de mecanismos novedosos de mímica de gangliósidos por anticuerpos antiidiotipos,y de inhibición de la activación del EGFR. Estos resultados contribuyen a la comprensión de las propiedades antitumorales de anticuerpos específicos por estos blancos.

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Institución donde se realiza	Universidad de La Habana. Facultad de Biología

Tipo de tesis	Doctor en Ciencias Doctor en Ciencias de una Especialidad
Provincia	La Habana
Año de defensa de la tesis	2009

Tutor 1	Moreno Frías, Ernesto

Versión de tesis	No publicado
Departamento	Facultad de Biología

Materia	Compuestos Químicos y Drogas -- Aminoácidos, Péptidos y Proteínas Disciplinas de las Ciencias Naturales -- Disciplinas de las Ciencias Biológicas -- Biología
Lista de descriptores	Anticuerpos Reacciones Antígeno-Anticuerpo Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico Gangliósidos Biología Molecular Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico
Número de la resolución	4/2010
Año resolución	2010
Texto Completo	Público

Modificado el	2023-07-10 20:41:18
Fecha creación	2023-07-10 20:41:18
Fecha de publicación	2023-07-10 20:41:18

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Repositorio de Tesis en Ciencias Biomédicas y de la Salud de Cuba

Mecanismo de reconocimiento de antígenos relacionados con el gangliósido NeuGcGM3 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, por anticuerpos antitumorales:una aproximación estructural