Desarrollo de dos nuevas formulaciones líquidas de interferón alfa 2b con gran estabilidad en condiciones reales y aceleradas de almacenamiento

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Ruiz González, Llamil

Resumen	En este trabajo se obtuvieron dos formulaciones de IFNα2b hum-rec, una proteína que de manera común se ha comercializado en forma liofilizada y con ASH como estabilizante. Las formulaciones que se diseñaron en este trabajo son líquidas y no contienen ASH. Previamente se realizó un estudio de preformulación en el que se evaluó la estabilidad de esta proteína bajo la influencia de diferentes factores como el contacto con el material de envase primario, la concentración del ingrediente activo, la presencia de excipientes por separado y en combinación y las altas temperaturas. Como resultado se demostró, según las técnicas de SDS/PAGE y RP-HPLC, que los principales productos de modificación consisten en dímeros, y en una especie más hidrofílica y otra más hidrofóbica que la especie nativa. Las formulaciones se diseñaron con el objetivo de evitar la ocurrencia de estas modificaciones. Se demostró que los bulbos 2R de borosilicato no inducen la adsorción rápida del IFNα2b hum-rec en solución a las paredes de vidrio del envase desde 1 hasta 24 MUI/mL. Tampoco inducen otras vías de desestabilización en las interfases líquido/vial, en un corto periodo de tiempo (24 h). Por otra parte, el EDTA Na2 x 2H2O y el polisorbato 80 resultaron los excipientes más adecuados para mantener la estabilidad del IFNα2b hum-rec. Una concentración media (10 MUI/mL) de esta citoquina contribuyó a su estabilidad física, química y biológica en las nuevas formulaciones. Las dos formulaciones que resultaron de este estudio se almacenaron en condiciones refrigeradas (5 ± 3oC) y aceleradas (28 ± 2oC) para evaluar su estabilidad. Ambas son estables durante 30 meses en condiciones de vida de estante y durante 2 meses en condiciones aceleradas. El análisis económico se basó en la determinación del valor actual neto, la tasa interna de rendimiento y el plazo de recuperación. Los resultados del mismo corroboraron que este proyecto resulta sumamente atractivo desde el punto de vista económico. Por último, estas formulaciones se compararon con el producto líder del mercado (INTRON A). Se demostró que las nuevas formulaciones tienen una calidad similar al mismo aunque una estabilidad superior. Este trabajo constituye uno de los primeros reportes en el mundo acerca del desarrollo de formulaciones líquidas de IFNα2b hum-rec sin ASH.
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Resumen

En este trabajo se obtuvieron dos formulaciones de IFNα2b hum-rec, una proteína que de manera común se ha comercializado en forma liofilizada y con ASH como estabilizante. Las formulaciones que se diseñaron en este trabajo son líquidas y no contienen ASH. Previamente se realizó un estudio de preformulación en el que se evaluó la estabilidad de esta proteína bajo la influencia de diferentes factores como el contacto con el material de envase primario, la concentración del ingrediente activo, la presencia de excipientes por separado y en combinación y las altas temperaturas. Como resultado se demostró, según las técnicas de SDS/PAGE y RP-HPLC, que los principales productos de modificación consisten en dímeros, y en una especie más hidrofílica y otra más hidrofóbica que la especie nativa. Las formulaciones se diseñaron con el objetivo de evitar la ocurrencia de estas modificaciones. Se demostró que los bulbos 2R de borosilicato no inducen la adsorción rápida del IFNα2b hum-rec en solución a las paredes de vidrio del envase desde 1 hasta 24 MUI/mL. Tampoco inducen otras vías de desestabilización en las interfases líquido/vial, en un corto periodo de tiempo (24 h). Por otra parte, el EDTA Na2 x 2H2O y el polisorbato 80 resultaron los excipientes más adecuados para mantener la estabilidad del IFNα2b hum-rec. Una concentración media (10 MUI/mL) de esta citoquina contribuyó a su estabilidad física, química y biológica en las nuevas formulaciones. Las dos formulaciones que resultaron de este estudio se almacenaron en condiciones refrigeradas (5 ± 3oC) y aceleradas (28 ± 2oC) para evaluar su estabilidad. Ambas son estables durante 30 meses en condiciones de vida de estante y durante 2 meses en condiciones aceleradas. El análisis económico se basó en la determinación del valor actual neto, la tasa interna de rendimiento y el plazo de recuperación. Los resultados del mismo corroboraron que este proyecto resulta sumamente atractivo desde el punto de vista económico. Por último, estas formulaciones se compararon con el producto líder del mercado (INTRON A). Se demostró que las nuevas formulaciones tienen una calidad similar al mismo aunque una estabilidad superior. Este trabajo constituye uno de los primeros reportes en el mundo acerca del desarrollo de formulaciones líquidas de IFNα2b hum-rec sin ASH.

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Institución donde se realiza	Universidad de Ciencias Médicas de La Habana

Tipo de tesis	Doctor en Ciencias Doctor en Ciencias de una Especialidad
Provincia	La Habana
Año de defensa de la tesis	2006

Tutor 1	Morera Córdova, Vivian

Versión de tesis	No publicado

Materia	Disciplinas y Ocupaciones -- Farmacología Técnicas Analíticas, Diagnósticas y Terapéuticas y Equipos -- Técnicas de Investigación Tecnología, Industria, Agricultura -- Biotecnología Compuestos Químicos y Drogas -- Aminoácidos, Péptidos y Proteínas -- Interferones
Lista de descriptores	Almacenaje de Medicamentos Cuba Química Farmacéutica Interferón alfa-2b
Número de la resolución	4/2007
Año resolución	2007
Texto Completo	Público

Modificado el	2023-06-17 18:55:31
Fecha creación	2023-06-17 18:55:31
Fecha de publicación	2023-06-17 18:55:31

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Desarrollo de dos nuevas formulaciones líquidas de interferón alfa 2b con gran estabilidad en condiciones reales y aceleradas de almacenamiento