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Repositorio de Tesis en Ciencias Biomédicas y de la Salud de Cuba

Métodos de correlación estructura-actividad multiobjetivos aplicados al desarrollo racional de fármacos

Cruz Monteagudo, Maikel
Resumen

En la actualidad se ha comprobado que un pobre perfil farmacocinético y/o toxicológico del candidato constituye la principal causa de fallas en el proceso de descubrimiento de fármacos. Esto sugiere que la optimización de un compuesto líder basándose solamente en su actividad farmacológica ha sido sobreestimada. De aquí la necesidad de considerar simultáneamente las propiedades farmacológicas, toxicológicas y farmacocinéticas del candidato, lo que ha conducido a una reconsideración del paradigma secuencial del proceso de desarrollo de nuevos fármacos en favor de un enfoque multiobjetivos. En este trabajo, la capacidad de considerar simultáneamente múltiples propiedades se logra mediante la modificación de los diferentes elementos involucrados en la relación estructura-propiedad. Inicialmente se introduce una familia de descriptores moleculares basados en cadenas de Markov capaces de codificar de manera diferente una misma molécula en dependencia del sistema con que interactúe. Estos descriptores moleculares son empleados en el estudio simultáneo del perfil toxicológico (teniendo en cuenta múltiples efectos adversos asociados a varios sistemas de órganos) de un conjunto de fármacos. También se desarrolla un modelo unificado del proceso de partición capaz de clasificar un conjunto de compuestos estructuralmente diversos de acuerdo a su comportamiento en múltiples sistemas de partición bifásicos de relevancia biológica y ambiental. Posteriormente, son las propiedades las que son transformadas de manera que sea posible su estudio de forma simultánea. Para esto se propone un método de optimización multiobjetivos (OMO) basado en las funciones de deseabilidad de Derringer el cual permite conducir estudios globales de relación estructura-actividad al ser capaz de considerar simultáneamente el perfil farmacológico, farmacocinético y toxicológico de un conjunto de candidatos. Los resultados del método de OMO son empleados como base para la aplicación de un nuevo método de ordenamiento también basado en funciones de deseabilidad. El ordenamiento se basa solamente en parámetros estimados a partir de la estructura molecular (grado de similitud estructural con el candidato óptimo determinado mediante el proceso de OMO) por lo que permite su aplicación a candidatos provenientes de bibliotecas combinatorias de los cuales solo se conoce su estructura. La estrategia de OMO fue aplicada en la obtención de un candidato a fármaco con un perfil analgésico, antiinflamatorio y ulcerogénico simultáneamente mejorado. Por su parte la combinación del proceso de OMO y ordenamiento se empleó en el desarrollo de un esquema de ordenamiento para el filtrado de candidatos con la mejor combinación posible de sus propiedades antibacterianas y citotóxicas. Todos estos resultados sugieren que los métodos multiobjetivos propuestos pueden aportar al proceso de desarrollo de fármacos un grado de racionalidad superior al alcanzado mediante los métodos actuales de correlación estructura-actividad contribuyendo al necesario cambio de paradigma del proceso.

Tipo de tesis
Provincia
Año de defensa de la tesis
Número de la resolución 3/2010
Número de páginas 174
Tutor 1 Domínguez, Elena Rosa
Tutor 2 Martins Borges, Maria Fernanda
Institucion donde se realiza Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara
Estado
Tipo de fecha
Departamento Facultad de Química-Farmacia
Materia
Listado Descriptores
Fecha creación 2017-05-23 13:11:03
Fecha de publicación 2017-05-23 14:30:12
Modificado el 2017-09-14 19:54:52
Año resolución
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