La leptospirosis humana constituye la zoonosis de mayor impacto en salud pública. En Cuba, durante los últimos diez años se notifican brotes en varias provincias. Este trabajo abarcó un ciclo de investigaciones operacionales insertadas en el funcionamiento del Programa Nacional de Prevención y Control de la Leptospirosis.. El universo temporal de los estudios transcurrió entre 1998 y 2009. Se analizó la variación, la tendencia y el pronóstico de la morbilidad y la mortalidad por leptospirosis y se identificaron los determinantes de este comportamiento en diferentes escenarios. Se demostró que la enfermedad mantuvo un comportamiento variable durante el último decenio y mostró una reducción del 81,8 % en el número de casos notificados y del 33,3% en las tasas de mortalidad. Los modelos pronósticos no identificaron cambios en esta variabilidad. La probabilidad de enfermar estuvo asociada con factores medioambientales. La mortalidad se relacionó con factores de riesgo individuales y con elementos relativos al manejo de los casos. Se detectaron deficiencias en el nivel de conocimientos sobre aspectos del diagnóstico clínico, microbiológico y la epidemiología de la leptospirosis en el 64,1% de un grupo de médicos asistenciales, lo que constituyeron factores claves que interfirieron en el manejo oportuno de esta enfermedad.